Oleh : Sarmoko dan Alfan K
Tumorigenesis kolorektal diawali dengan perubahan genetik pada tumor supressor gen APC (adenomatous polyposis coli) melalui jalur signaling Wnt, memicu akumulasi β-catenin dan translokasinya ke nukleus. Apakah protein Wnt? Protein Wnt adalah berupa glikoprotein sekretori pada membran yang terikat pada reseptor Frizzled dan ko-reseptor LRP5/6. Protein ini adalah menstabilkan β-catenin, suatu mediator penting pada jalur signaling kompleks yang berperan pada regulasi proliferasi dan diferensiasi sel. Berikut gambarnya. (Gambar lebih jelas tapi tidak berwarna ada di artikel ini).
Adanya disregulasi jalur canonical (resmi) Wnt/ β-catenin, kebanyakan karena terjadi mutasi tumor suppressor APC, atau mutasi pada onkogenik β-catenin. Pada kondisi normal (kiri), β-catenin terdegradasi oleh protein APC, Axin atau GSK3 shingga tidak bisa masuk ke inti sel. Namun pada panyakit kanker, Wnt terikat pada reseptor Frizzled, dan melalui jalur yang kompleks sehingga β-catenin jumlahnya banyak pada sitoplasma (stabil, tidak terdegradasi) sehingga bisa masuk ke inti sel, berikatan dengan TCF dan mengaktifkan gen target.
Sudah banyak bukti diungkap bahwa NSAID memiliki efek kemoprevensi melalui induksi apoptosis. Qiu et al sebelumnya telah meneliti bahwa NSAID menginduksi apoptosis tergantung mitokondria dan Bax pada sel kanker kolon. Juga menginduksi apoptosis via protein SMAC (second mitochondria-derived activator of caspase), yaitu protein apoptogenik mitokondrial yang merupakan mediator downstream dari Bax. Posisi SMAC/DIABLO (direct IAP binding protein with low pI) ada di gambar ini.
Pada penelitian ini, dieksplorasi NSAID dalam menghilangkan stem cell early neoplastic pada intestinal termediasi SMAC. Next, akan dilanjutkan oleh Alfan
Referensi:
Qiu et al., 2010, Chemoprevention by nonsteroidal anti-inflammatory drugs eliminates oncogenic intestinal stem cells via SMAC-dependent apoptosis, PNAS [Abstract]
Wormbook [link]
Targeting Wnt Signaling: Can We Safely Eradicate Cancer Stem Cells? [Abstract]
