Menu

Targeting Bcr–Abl dengan mengkombinasikan allosteric ATP-binding-site inhibitor

Oleh: Sarmoko (Mahasiswa S2 Ilmu Farmasi UGM)

Chronic myelogenous leukemia (CML) merupakan penyakit sel punca hematopoietic dengan hasilnya adalah hiperproliferasi sel darah putih. CML diasosiakan dengan adanya abnormalitas genetik yang dikenal dengan nama kromosom Philadelphia. Fusi dari bagian kromosom 9 yang mengandung gene Abl dengan bagian kromosom 22 yang mengandung gen Bcr, menghasilkan Bcr-Abl, suatu onkogen yang memicu ekspresi Bcr-Abl. Bcr-Abl merupakan bentuk aktif secara konstitutif dari Ableson (Abl) tirosin kinase dan memicu pertumbuhan sel darah putih yang tidak terkontrol. Kromosom ini ditemukan lebih dari 95% pasien CML, membuat Bcr-Abl dijadikan target yang baik sekali pada penemuan obat terhadap tipe kanker ini.

STI-571 (Gambar 1), (2-phenylaminopyrimidine) suatu inhibitor ATP binding site dikembangkan oleh Novartis, merupakan obat yang sangat poten terhadap tumorigenesi fusi protein Bcr-Abl. Senyawa di ini disetujui oleh FDA pada Mei 1999 untuk pengobatan CML dengan nama Gleevec (Glivec, imatinib mesylate), merupakan small-molecule pertama PTKI (protein tirosin kinase inhibitor).

 

Dengan menduduki ATP binding pocket pada domain ABL kinase, imatinib mencegah fosforilasi substrat dan aktivasi signal downstream, kemudian menghambat efek leukemogenic BCR-ABL pada sel

Resistensi

Sewaktu imatinib sanagt efektif untuk mengobati  early-stage CML, tidak lama kemudian ditemukan bahwa pasien dengan penyakit pada late-stage disease, juga accelerated atau blast phase, sering mengalami resistensi pada obat ini. Laporan pertama resistensi, pada beberapa kasus penuruna respon pasien dikarenakan amplifikasi gen Bcr-Abl, alasan umum adalah terjadinya mutasi pada residu Thr 315 residu pada katalitik domain dari Abl kinase menjadi residu Ile (T315I). Disusul penemuan mutasi lainnya yaitu E255K/V, Y253F/H dan M351T. Mutasi E255K/V dan Y253F/H adalah di ATP phosphate-binding loop (P-loop) sedangkan mutasi M351T adalah proximal pada activation loop.

Second-generation inhibitor

Dua obat terbaru yang telah disetujui adalah yaitu nilotinib (AMN107) dan dasatinib (BMS-354825), namun belum mampu untuk melawan resistensi mutasi T315I.

GNF-2: Allosteric Inhibitor

Allosteric modulator tidak beraksi langsung pada ligand/receptor site namun berikatan pada tempat lain di resptor untuk meningkatkan atau menurunkan ikatan antara ligan fisiologis alami pada reseptor. Bagan lain di luar ATP binding site seperti activation loop dapat digunakan dan diakses untuk didesain suatu inhibitor. Pengikatan inhibitor pada bagian ini menyebabkan perubahan konformasi yang signifikan pada target kinase. Senyawa tampaknya menjadi lebih selektif dibanding senyawa yang berkompetisi langsung dengan ATP itu sendiri.

GNF-2 sangat selektif non-ATP competitive inhibitor pada aktivitas onkogenik Bcr-Abl. Menggunakan spektroskopi NMR dan X-ray kristalografi didapat bahwa binding site GNF-2 pada Bcr-Abl adalah pada myristoyl pocket yang berlokasi dekat dengan karboksi terminal pada domain Abl kinase.

Referensi

Zhang J, Adrián FJ, Jahnke W, Cowan-Jacob SW, Li AG, Iacob RE, Sim T, Powers J, Dierks C, Sun F, Guo GR, Ding Q, Okram B, Choi Y, Wojciechowski A, Deng X, Liu G, Fendrich G, Strauss A, Vajpai N, Grzesiek S, Tuntland T, Liu Y, Bursulaya B, Azam M, Manley PW, Engen JR, Daley GQ, Warmuth M, Gray NS. Targeting Bcr-Abl by combining allosteric with ATP-binding-site inhibitors. Nature. 2010 Jan 28;463(7280):501-6. Epub 2010 Jan 13.