Gambar . Struktur 5-Fluorouracil (kiri) dan timin (kanan)
5-Fluorouracil (5-FU) merupakan agen kemoterapi utama yang digunakan untuk terapi kanker kolon. 5-FU adalah antimetabolit yang bekerja secara antagonis dengan timin terhadap aktivitas enzim timidilat sintetase (TS). 5-FU merupakan prodrug, metabolisme 5-FU menghasilkan fluoridin-5′-trifosfat (FUTP) yang bergabung ke dalam RNA dan mempengaruhi fungsinya, dan fluorodeoksiuridilat (FdUMP) yang menghambat replikasi DNA.
5-Fluorouracil (5-FU) dikonversi menjadi 3 metabolit aktif utama yaitu : (1) fluoro-deoxyuridine monophosphate (FdUMP), (2) fluorodeoxyuridine triphosphate (FdUTP), dan (3) fluorouridine triphosphate (FUTP). Mekanisme utama aktivasi 5-FU adalah konversi menjadi fluorouridine monophosphate (FUMP) juga secara langsung oleh orotate phosphoribosyl transferase (OPRT), atau secara tidak langsung via fluorouridine (FUR) melalui aksi berurutan dari uridine phosphorylase (UP) dan uridine kinase (UK). FUMP kemudian difosforilasi menjadi fluorouridine diphosphate (FUDP), yang dapat juga difosforilasi lebih lanjut menjadi metabolit aktif fluorouridine triphosphate (FUTP), atau dikonversi menjadi fluorodeoxyuridine diphosphate (FdUDP) oleh ribonucleotide reductase (RR). Di sisi lain, FdUDP dapat pula di fosforilasi atau didefosforilasi menjadi metabolit aktif masing-msaing FdUTP dan FdUMP. Jalur aktivasi alternatif lainnya melibatkan thymidine phosphorylase yang mengkatalisis konversi 5-FU menjadi fluorodeoxyuridine (FUDR), kemudian difosforilasi oleh thymidine kinase (TK) dan menjadi thymidylate synthase (TS) inhibitor, FdUMP. Ada pula enzim Dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) yang mengkonversi 5-FU menjadi dihydrofluorouracil yang tidak aktif. (DHFU) adalah rate-limiting step katabolisme 5-FU pada sel normal dan sel tumor, dan proprsi dari pengrusakan menjadi metabolit tidak aktif mencapai 80% (Longley and Johnston, 2007).
Hal ini akan mengakibatkan induksi apoptosis karena penghambatan sintesis DNA yang disebabkan sel kekurangan deoksitimidin trifosfat (dTTP). Peningkatan ekspresi TS pada sel kanker merupakan respon sel yang dapat mengakibatkan resistensi terhadap 5-FU (Giovanetti et al., 2007).
Pada kaitannya dengan daur sel, 5-FU tidak dapat bekerja pada sel yang berada di luar daur sel (G0). 5-FU hanya bekerja pada sel yang aktif menjalankan daur sel di mana diperlukan aktivitas TS untuk sintesis basa penyusun DNA. TS diekspresikan tinggi pada fase G1 melalui perantara aktivitas transkripsi dari E2F. Setelah diekspresikan, TS sendiri langsung mensintesis prekursor dUMP yang diperlukan dalam fase sintesis. Perlakuan dengan 5-FU pada sel kanker dapat menyebabkan akumulasi sel pada fase G1 dan awal fase sintesis (G1/S arrest) (Liu et al., 2006). Namun, bagaimanapun aktivitas penghambatan daur sel oleh 5-FU tergantung pada jenis sel kanker.
Pada sel kanker kolon HCT-15 dan HT-29, 5-FU menunjukkan penghambatan pada fase G2/M. 5-FU meningkatkan ekspresi cyclin A, cyclin B, dan CDC2 yang merupakan protein regulator pada fase G2/M (Lim et al., 2007). Mekanisme yang memperantarai aktivitas pada fase tersebut masih perlu ditelusuri lebih lanjut. Pada sel Lovo dan WiDr, Backus et al. (2001) melaporkan bahwa 5-FU menyebabkan penghambatan daur sel pada fase S. Hal ini menunjukkan bahwa aktivitas 5-FU tidak selamanya terkait dengan aktivitas penghambatan TS dan diperlukan penelitian untuk konfirmasi aktivitas 5-FU pada daur sel jika digunakan sel yang berbeda.
5-FU dapat menginduksi terjadinya penghentian daur sel dan pemacuan apoptosis tanpa melibatkan peran p53, tetapi melibatkan peningkatan ekspresi p21 dan pRb. Kedua protein tersebut memiliki peran penting dalam sistemcheckpoint pada fase G1. Ekspresi pRb tinggi akan menghambat aktivitas E2F sehingga menyebabkan penghambatan sel untuk melampaui R. Ekspresi p21 akan menghambat aktivitas cyclin E/CDK2 dan cyclin A/CDK2 sehingga dapat menyebabkan penghambatan daur sel pada fase G1 dan S. Sel yang berada pada fase G1 akan terhenti pada fase G1, sedangkan sel yang berada fase S akan terhenti pada fase tersebut. Resistensi yang disebabkan oleh 5-FU dapat terjadi melalui perantaraan penghambatan daur sel. Sel kanker dengan p21mutan tidak dapat memacu penghentian daur sel sehingga langsung memacu apoptosis tetapi sel dengan p21normal yang memacu penghentian daur sel akan memicu munculnya sel yang resisten. Aktivitas 5-FU dalam pemacuan apoptosis dapat melalui jalur p53 atau tidak (dependent or independent p53) (Levrero et al., 2000). Hal ini dibuktikan bahwa 5-FU dapat menginduksi apoptosis pada sel kanker yang mengalami defisiensi p53 atau memiliki p53 mutan.
Efek samping dari 5-FU yang ditemukan pada pasien antara lain neutropenia, stomatitis, diare, dan hand-food syndrome. Masing-masing efek ini terkait dengan metode pemberian yang diterapkan pada pasien (Meyerhardtand Mayer, 2005). Pada kasus yang efek samping 5-FU yang paling parah adalah kardiotoksisitas meskipun hal ini jarang ditemui (Thomas et al., 2004). Dibandingkan dengan agen kemoterapi yang lain, 5-FU memiliki selektivitas yang tinggi pada aktivitas TS dan efek samping yang ditimbulkan relatif lebih ringan. Meskipun demikian, efektivitas 5-FU sebagai agen kemoterapi baru mencapai 15% sehingga diperlukan pengembangan agen kokemoterapi untuk meningkatkan efektivitas terapi dengan 5-FU (Meyerhardt and Mayer, 2005).
Daftar Pustaka
Backus, H.H.J., Pinedo, H.M., Wouters, D., Kuiper, C.M., Jansen, G. and van Groeningen, C.J., 2001, Differences in the Induction of DNA Damage, Cell Cycle Arrest, and Cell Death by 5-Fluorouracil and Antifolates, Oncol. Res.Featuring Preclinal and Clinical Cancer Therapy, 12(5):231-239.
Giovannetti, E., Backus, H.H.J., Wouters, D., Ferreira, C.G., van Houten, V.M.M., Brakenhoff, R.H., Poupon, M-F., Azzarello, A., Pinedo, H.M. and Peters, G.J., 2007, Changes in the Status of p53 Affect Drug Sensitivity to Thymidylate Synthase (TS) Inhibitors by Altering TS Levels, British J. Can., 96:769-775.
Levrero, M., Laurenzi, V. De, Constanzo, A., Sabatini, S., Gong, J., Wang, J.Y.J. and Melino, G., 2000, The p53/p63/p73 Family of Transcription Factors: Overlapping and Distinct Functions, J. of Cell Science, 113:1661-1670.
Lim, Y.J.L., Rhee, J.C., Bae, Y.M. and Chun, W.J., 2007, Celecoxib Attenuates 5-Fluorouracil-Induced Apoptosis in HCT-15 and HT-29 Human Colon Cancer Cells, World J. Gastroenterol., 13(13):1947-1952.
Liu, H.C., Chen, G.G., Vlantis, A.C., Leung, B.C.S., Tong, M.C.E. and van Hasselt, C.A., 2006, 5-Fluorouracil Mediates Apoptosis and G1/S Arrest in Laryngeal Squamous Cell Carcinoma via a p53-Independent Pathway, The Cancer J.,12(6):482-493.
Longley, D.B. and Johnston, P.G., 2007, 5-Fluorouracil Molecular Mechanisms of Cell Death in Srivastava R.,Apoptosis, Cell Signaling, and Human Diseases, Humana Press.
Meyerhardt, J.A., and Mayer, R.J., 2005, Systemic Therapy for Colorectal Cancer, N. Engl. J. Med., 352(5):476-487.
Thomas, J.B.D., Sharker, A. and Glenne-Jones, R., 2004, Chest Pain Induced by 5-Fluorouracil, Br. J., Cardiol,11:483-485.
Kontributor: Muthi Ikawati dan Sarmoko
