Doxorubicin merupakan antibiotik golongan antrasiklin yang banyak digunakan untuk terapi berbagai macam jenis kanker seperti leukemia akut, kanker payudara, kanker tulang dan ovarium (Childs et al., 2002). Senyawa ini diisolasi dari Streptomyces peucetius var caesius pada tahun 1960-an dan digunakan secara luas (Minotti et al., 2004). Doxorubicin dapat menyebabkan kardiotoksisitas pada penggunaan jangka panjang, hal itu menyebabkan penggunaannya secara klinis menjadi terbatas. Efek samping pada pemakaian kronisnya bersifat ireversibel, termasuk terbentuknya cardiomyopathy dan congestive heart failure (Han et al., 2008). Umumnya doxorubicin digunakan dalam bentuk kombinasi dengan agen antikanker lainnya seperti siklofosfamid, cisplatin dan 5-FU. Peningkatan respon klinis dan pengurangan efek samping cenderung lebih baik pada penggunaan kombinasi dengan agen lain dibandingkan penggunaan doxorubicin tunggal (Bruton et al., 2005). Oleh karena itu pengembangan agen antikanker dengan efek samping yang rendah maupun agen kombinasi yang dapat menurunkan efek samping doxorubicin masih perlu terus diupayakan.
Gambar . Struktur kimia doxorubicin
Berbagai penelitian mengenai mekanisme kerja doxorubicin telah dilakukan. Antibiotik antrasiklin seperti doxorubicin memiliki mekanisme aksi sitotoksik melalui empat mekanisme yaitu:
(1) penghambatan topoisomerase II
(2) interkalasi DNA sehingga mengakibatkan penghambatan sintesis DNA dan RNA
(3) pengikatan membran sel yang menyebabkan aliran dan transport ion
(4) pembentukan radikal bebas semiquinon dan radikal bebas oksigen melalui proses yang tergantung besi dan proses reduktif yang diperantarai enzim. Mekanisme radikal bebas ini telah diketahui bertanggungjawab pada kardiotoksisitas akibat antibiotik antrasiklin (Bruton et al, 2005).
Doxorubicin dapat berinterkalasi dengan DNA, secara langsung akan mempengaruhi transkripsi dan replikasi. Doxorubicin mampu membentuk komplek tripartit dengan topoisomerase II dan DNA. Topoisomerase II adalah suatu enzim tergantung ATP yang bekerja mengikat DNA dan menyebabkan double-strand break pada ujung 3′fosfat sehingga memungkinkan penukaran strand dan pelurusan DNA superkoil. Pelurusan strand ini diikuti dengan penyambungan strand DNA oleh topoisomerase II. Topoisomerase ini sangat penting fungsinya dalam replikasi dan perbaikan DNA. Pembentukan kompleks tripartit tersebut akan menghambat penyambungan kembali strand DNA, menyebabkan penghambatan daur sel terhenti di fase G1 dan G2 serta memacu terjadinya apoptosis (Gewirtz, 1999; Minotti et al., 2004). Adanya gangguan pada sistem perbaikan DNA double strand akan memicu kerusakan sel, sedangkan overekspresi transkripsi untuk perbaikan DNA mungkin terlibat dalam fenomena resistensi obat. Doxorubicin dengan adanya gugus quinon yang dimilikinya juga mampu menghasilkan radikal bebas baik pada sel normal maupun sel kanker (Gewirtz, 1999). Doxorubicin dapat membentuk intermediate radikal semiquinon, yang dapat bereaksi dengan oksigen menghasilkan radikal anion superoksida, yang selanjutnya akan akan menghasilkan hidrogen peroksida dan radikal hidroksil yang menyerang DNA (Serrano et al., 1999) dan mengoksidasi basa pada DNA. Pembentukan radikal bebas ini secara signifikan distimulasi oleh interaksi antara doxorubicin dengan besi. Pertahanan enzimatik dalam sel seperti superoksid dismutase dan katalase merupakan hal penting untuk menjaga sel dari toksisitas doxorubicin (Bruton et al., 2005).
Mekanisme toksisitas doxorubicin telah banyak diketahui. Toksisitas kronis doxorubicin kemungkinan diperantarai oleh konversi metabolik doxorubicin menjadi doxorubicinol yang melibatkan berbagai enzim antara lain karbonil reduktase. Mekanisme utama toksisitas doxorubicinol terjadi karena interaksinya dengan besi dan pembentukan reactive oxygen species (ROS) yang merusak makromolekul sel (Minotti et al, 2004).
Terjadinya cardiomyopathy pada pemakaian doxorubicin kemungkinan juga terjadi akibat peningkatan produksi oksidan di jantung. Mitokondria diperkirakan merupakan target utama kardiotoksisitas akibat doxorubicin. Di mitokondria elektron tunggal ditransfer ke doxorubicin sehingga menyebabkan peningkatan pembentukan radikal oksigen melalui autooksidasi doxorubicin semiquinon. Hidrogen peroksida juga merupakan penyebab stres oksidatif dan bertanggungjawab pada induksi apoptosis oleh doxorubicin pada sel endotelial dan sel otot jantung. Lebih lanjut, mitokondria berperan dalam pengaturan apoptosis melalui pembebasan sitokrom c (Bruton et al., 2005).
Selain adanya efek samping penggunaan doxorubicin juga menunjukkan turunnya efikasinya pada terapi kanker karena adanya fenomena resistensi obat. Mekanisme yang menyebabkan resistensi doxorubicin adalah adanya overekspresi PgP yang menyebabkan doxorubicin dipompa keluar sel dan konsentrasi doxorubicin dalam sel turun. Perubahan biokimiawi lain pada sel yang resisten doxorubicin antara lain peningkatan aktivitas glutation peroksidase, peningkatan aktivitas maupun mutasi topoisomerase II, serta peningkatan kemampuan sel untuk memperbaiki kerusakan DNA (Bruton et al., 2005). Oleh karena itu diperlukan suatu agen yang mampu mengatasi masalah resistensi doxorubicin serta menurunkan efek samping penggunaan doxorubicin.
Daftar Pustaka
Bruton, L., Lazo, J. S., and Parker, K. L., 2005, Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Edition, McGrawHill, Lange.
Childs, A.C., Phaneuf, S.L., Dirks, A.J., Phillips, T., and Leeuwenburgh, 2002, Doxorubicin Treatment in Vivo Causes Cytochrome c Release and Cardiomyocyte Apoptosis, As Well As Increased Mitochondrial Efficiency, Superoxide Dismutase Activity, and Bcl-2:Bax Ratio, Cancer Research, 62:4592-4598.
Gewirtz, D.A., 1999, A critical evaluation of the mechanisms of action proposed for the antitumor effects of the anthracycline antibiotics adriamycin and daunorubicin, Biochem. Pharmacol., 57:727-741.
Han, X., Pan, J., Ren, D., Cheng, Y., Fan, P., and Lou, H., 2008, Naringenin-7-O-glucoside protects against doxorubicin-induced toxicity in H9c2 cardiomyocytes by induction of endogenous antioxidant enzymes, Food and Chemical Toxicology, 46:3140-3146.
Minotti, G., Menna, P., Salvatorelli, E., Cairo,G., and Gianni, L. 2004. Anthracyclins: Molecular Advances and Pharmacologic Developments in Antitumor Activity and Cardiotoxicity. Pharmacol Rev., 56:185-228.
Kontributor: Adam Hermawan, Sarmoko
